Bisphosphonates雙膦酸鹽(BPs),用于治療轉移性骨腫瘤、多發性骨髓瘤、Paget’s病、骨質疏松癥。
目前一線用藥為：
1、口服BPs：
Ibandronate伊班膦酸鹽 (Bonviva®骨維壯)
Alendronate阿侖磷酸鈉 (Fosamax®福善美)
Risedronate利塞膦酸鹽 (Actonel® 安妥良)
2、靜脈BPs
Zoledronate唑來膦酸鹽（Aclasta®密固達，骨力強）
Bisphosphonate-Related Osteo-Necrosis of the Jaw (BRONJ)，即雙磷酸鹽相關性頜骨壞死，BPs相關的頜骨骨壞死的報道最早見于2003年，隨后發現這種嚴重的副作用更易發生于大劑量靜脈給藥的腫瘤病人，發病率：0%-27.5%，使用denosumab(DMab)治療婦女絕經后骨質疏松癥也有發生頜骨骨壞死。
Medication-RelatedOsteo-Necrosis of the Jaw(MRONJ)，即醫源性頜骨壞死，最主要的危險因素：牙槽骨外傷、牙周疾病、拔牙，并發癥極難控制，目前仍推薦使用非手術方法來控制骨髓炎進展。
以下為一例相關病例報告：
82歲老年女性
主訴：左下后牙區牙齦腫脹伴咀嚼痛3個月
現病史：5年前左下后牙區植入種植體，6個月前因種植體周圍炎拔除，手術順利。4個月前發現傷口未完全愈合并出現感染，醫生給予刮除肉芽并拔除36。3個月前感覺左下后牙區牙齦腫脹伴咀嚼痛，就診。
既往史：骨質疏松癥，口服利塞膦酸鈉35mg每周；甲狀腺功能減退；神經退行性變。
種植后即刻拍片 2005
被診斷為種周炎時全景片 2011
檢查
口內：病損區軟組織呈類似纖維化的新生物樣增生；可查及較多瘺管，瘺管內部溢膿，死骨暴露。
生物學活檢：死骨片，有慢性炎性細胞浸潤（排除骨惡性腫瘤可能）
全景片：大范圍火山口樣/彈坑樣骨缺損
CT：左下缺牙區及部分升支存在骨破壞
初診時全景片2011.7
診斷：Grade 2 MRONJ
處理：1.立刻停止服藥；
2.采用保守治療抑制感染發展。清除剩余肉芽及死骨，使用100mg/ml多 西環素溶液沖洗，1次/月。因發現對多西環素存在耐藥性，改用500m g/20ml甲硝唑溶液；
3.抗生素療法首選阿莫西林和克拉維酸875mg TID和甲硝唑500mg BID；
4.數月后發現患者對青霉素不敏感，改用頭孢羥氨芐500mg和甲硝唑500mg。
接下來幾個月病程惡化十分迅速，于頜面外科會診，但是考慮到患者年齡、全麻意外等風險，下頜骨半切及重建手術方案被否決。
2012.4
2013.1
2013.3
下頜所有牙齒自動脫落，炎癥累及整個下頜骨，包括左側髁狀突，病理性骨折左側聽力喪失
討論
1、ADA認為骨壞死風險呈劑量及時間依賴
2、經靜脈給藥的MRONJ患病率為0% - 27.5%
3、口服BPs患者的MRONJ患病率為0.00007%–0.04%
4、BPs可以在骨中存留10年以上，長期服用將導致其在頜骨中高濃度聚集，增加患病風險
5、有研究認為MRONJ的發生需要每周口服BPs 3年以上，且發病風險隨著服藥年份增加而增加；
6、由于本病例中患者沒有吸煙、化療、使用皮質醇類激素等風險因子，作者認為長期不間斷地服用了15年BPs被認為是引起嚴重MRONJ主要原因
7、血清CTx (C-terminal telopeptide of type I collagen, orITCP)測試可以作為評估MRONJ發病風險的參考，但其準確性仍有爭議，該病例中CTX值顯示為最小風險值
9、目前BPs的藥物安全性和療效研究主要集中在服藥五年內
10、有研究認為中斷服用阿侖膦酸鹽5年并不能明顯增加骨折風險。
11、還有一些研究認為某些病人停藥后并不會影響治療效果，但是藥效能持續多久并沒有充分的臨床資料來證實。
12、 對于有骨折風險病人的服藥建議：
低骨折風險患者：用藥5年后停藥，定期檢測骨密度，如果骨密度穩定就不需要繼續服藥；
較高風險患者：連續用藥5年后，停藥1-2年，然后繼續用藥5年，停用BPs期間可以使用non-anti-resorptive藥物。
13、根據文獻報道，當發現保守治療不能奏效，或者供區灌注良好且沒有骨轉移，但是MRONJ累及較大面積頜骨時，應該采用手術方法。
14、由于在本病例中患者不存在惡性腫瘤，具有多重抗生素耐藥，作者認為在炎癥僅局限于左下頜體時可以采用單純下頜骨部分切除術的愈合可能更好。
15、當病程惡化，累及頦部及下頜升支，可以采用下頜骨切除術+血管化皮瓣重建術。
16、有研究認為口服BPs 1-4年不會影響種植成功率。
17、在小鼠的牙周炎模型中觀察到牙周炎可以引起MRONJ。由于破骨細胞活性喪失及牙周致病菌會直接定植于死骨，不會發生骨重建。
18、在本病例中很難確定到底是因為36牙周炎，還是因為拔除種植體，或者兩者同時作用引起的MRONJ.
結論
1、盡管MRONJ在口服BPs的患者中發病率較低，但是這類患者如果同時患有活動性牙周炎或者有種植體，前景是比較不確定的。
2、必須全面地告知這類患者存在包括種植失敗、BRONJ等潛在風險。
3、在使用BPs前建議進行全面系統的檢查，并進行預防性治療非常重要。
本文轉自杭口總部牙周科
