2018年以來(lái)，科學(xué)界最大的亮點(diǎn)可能就是阿爾茨海默?。ˋD）的感染致病理論了。

去年6月，我們?cè)鴪?bào)道科學(xué)家發(fā)現(xiàn)皰疹病毒可能才是AD的致病因素；前不久，我們又報(bào)道了會(huì)引起口腔潰瘍的白色念珠菌可以引起疑似AD的病征。

今天，伊坎西奈山醫(yī)學(xué)院的Stephen Dominy博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)證又發(fā)現(xiàn)，引起牙周炎的細(xì)菌——牙齦卟啉菌，同樣會(huì)導(dǎo)致AD。這些研究都指向同一個(gè)方向——病原體感染，可能才是導(dǎo)致AD的真正元兇！

在這個(gè)研究中，Stephen團(tuán)隊(duì)先是在AD患者的大腦中檢測(cè)到了牙齦卟啉菌的存在，又通過小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)牙齦卟啉菌進(jìn)入大腦后釋放的一種分泌蛋白才是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵。隨后，他們?cè)谌梭w中還發(fā)現(xiàn)抑制該蛋白能夠起到治療AD的作用。此外，該團(tuán)隊(duì)還證實(shí)，β-淀粉樣蛋白具有抗細(xì)菌感染的作用。

這個(gè)研究可能指導(dǎo)我們透過表象（tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積等），找到AD真正的病因，進(jìn)而找到治療AD的辦法。相關(guān)論文發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊Science Advance上[1]。

Stephen Dominy博士

這些年來(lái)，學(xué)界對(duì)AD研究的重點(diǎn)一直是tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積等，但是針對(duì)這些蛋白的藥物的臨床試驗(yàn)卻幾度碰壁。這也讓相關(guān)領(lǐng)域一直被悲觀的情緒所籠罩。

不過，也一直有科學(xué)家在迷茫曠野中尋找新的出路。

除了tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積這些典型的特征外，AD病人還會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)炎癥，這和病原體感染的癥狀很像[2]。所以，也有人懷疑感染才是AD的病因，但卻找不到切實(shí)可靠的證據(jù)。

Stephen Dominy博士在上世紀(jì)90年代時(shí)，曾在加州大學(xué)舊金山分校治療HIV攜帶者。當(dāng)時(shí)，他發(fā)現(xiàn)一些因HIV導(dǎo)致認(rèn)知障礙的患者，在接受抗病毒藥物治療后，認(rèn)知能力恢復(fù)了。這讓他對(duì)AD感染理論產(chǎn)生了強(qiáng)烈的興趣[3]。

早有證據(jù)表明，牙齒脫落、牙周疾病和AD有很深的聯(lián)系。而牙齦卟啉菌也被認(rèn)為是β-淀粉樣蛋白沉積、癡呆、AD的高危風(fēng)險(xiǎn)因素。一項(xiàng)前瞻性觀察研究顯示，相比對(duì)照組，有慢性牙周炎的患者在6個(gè)月內(nèi)認(rèn)知能力有明顯下降[4-9]。

并且，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉菌可以在冠狀動(dòng)脈、胎盤及肝臟中定植[1]。而牙齦卟啉菌在人體內(nèi)橫行無(wú)忌的原因之一，就是它能分泌一種牙齦蛋白酶。這個(gè)牙齦蛋白酶具有幫助細(xì)菌定植，壓制宿主免疫系統(tǒng)，以及破壞組織等多種作用，并對(duì)很多細(xì)胞具有毒性[10]。

牙齦卟啉菌

鑒于牙齦卟啉菌與AD有如此緊密的聯(lián)系，Stephen博士和合作者開辦了一家公司，研究對(duì)AD的治療。他將目標(biāo)鎖定在牙齦卟啉菌身上，并在AD死者大腦中尋找牙齦卟啉菌[3]。

研究人員先是檢測(cè)了AD死者的大腦樣本，發(fā)現(xiàn)所有的樣本中都有牙齦卟啉菌。隨后，他們又檢測(cè)了具有輕度至中度認(rèn)知障礙的疑似AD患者的腦脊液，同樣也發(fā)現(xiàn)大部分患者的大腦中都有牙齦卟啉菌感染。這說(shuō)明牙齦卟啉菌確實(shí)能進(jìn)入大腦，并在大腦中定植。

前面我們提到過，牙齦蛋白酶是牙齦卟啉菌的毒性因子。科學(xué)家猜測(cè)，如果牙齦卟啉菌是AD的病因的話，那么其分泌牙齦蛋白酶可能會(huì)損傷神經(jīng)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明確實(shí)如此。研究人員一共檢測(cè)了50份AD死者的大腦樣本，發(fā)現(xiàn)在超過90%的樣本中都有牙齦蛋白酶的存在。這個(gè)蛋白遍及神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、受損的海馬體以及大腦皮層，并且還發(fā)現(xiàn)其與tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積的位置重疊。

牙齦蛋白酶與tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積

隨后，研究者在體外證明牙齦蛋白酶具有將tau蛋白切成碎片的功能。這說(shuō)明，AD患者大腦中出現(xiàn)的tau蛋白纏結(jié)很可能就是牙齦蛋白酶引起的！牙齦卟啉菌引起AD的嫌疑極大。

那牙齦卟啉菌到底會(huì)不會(huì)引起AD呢？

研究人員通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證。他們讓小鼠口腔感染牙齦卟啉菌，發(fā)現(xiàn)6周后，所有小鼠的大腦中都感染了牙齦卟啉菌，并且引發(fā)了β-淀粉樣蛋白沉積。有意思的是，他們發(fā)現(xiàn)這些β-淀粉樣蛋白具有抑制牙齦卟啉菌的作用，印證了之前β-淀粉樣蛋白是抗菌斗士的研究。

前面提到過，牙齦蛋白酶可能是造成神經(jīng)損傷的關(guān)鍵因素，若牙齦卟啉菌不能表達(dá)這個(gè)蛋白會(huì)怎樣呢？研究人員將牙齦卟啉菌的牙齦蛋白酶編碼基因敲除，然后用突變菌感染小鼠口腔，發(fā)現(xiàn)小鼠大腦內(nèi)的病原菌明顯降低，而β-淀粉樣蛋白沉積也大幅減少。這說(shuō)明牙齦蛋白酶對(duì)于牙齦卟啉菌引起AD是至關(guān)重要的。

而這還說(shuō)明一個(gè)問題，那就是可以通過抑制牙齦蛋白酶來(lái)治療AD?。◤V譜抗生素?zé)o法根除牙齦卟啉菌，且可能導(dǎo)致抗性）

Stephen團(tuán)隊(duì)找到了一種專門抑制牙齦蛋白酶的小分子抑制劑。將這個(gè)抑制劑給被感染的小鼠口服后，確實(shí)能起到保護(hù)小鼠大腦神經(jīng)元，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)以及降低β-淀粉樣蛋白沉積的作用。

抑制牙齦蛋白酶可以保護(hù)海馬體神經(jīng)元

這是繼皰疹病毒后，又一種病原體被明確證實(shí)會(huì)引發(fā)AD。同時(shí)，研究者們又一次驗(yàn)證了β-淀粉樣蛋白的抗感染功能。越來(lái)越多地證據(jù)表明，AD可能是病原體感染引發(fā)的，而之前人們所關(guān)注的蛋白沉積可能僅僅是感染的結(jié)果。這或許能指導(dǎo)我們破除迷霧，找到AD的源頭，徹底解決這個(gè)威脅著數(shù)千萬(wàn)人健康的疾病。

牙齦卟啉菌可能不是導(dǎo)致AD的唯一原因，但從研究者們提供的數(shù)據(jù)來(lái)看，可能也占據(jù)了相當(dāng)?shù)谋壤?。因而，這個(gè)研究對(duì)于治療AD有重要意義。

研究中所用到的小分子抑制劑COR388，在初步的臨床研究中，有9名AD患者的認(rèn)知得到改善。研究者表示，他們對(duì)這個(gè)結(jié)果感到鼓舞，后面將會(huì)組織臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)[11]。讓我們期待Stephen博士的好消息。

所以，出于降低AD風(fēng)險(xiǎn)的考慮，大家也要勤刷牙、洗牙，保持口腔健康哦~

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