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【述評】位點保存技術的現狀與未來

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人氣：-發表時間：2016-08-03 17:05【大 中 小】

【述評】位點保存技術的現狀與未來

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專家簡介

劉怡，女， 教授，主任醫師,碩士生導師，首都醫科大學附屬北京口腔醫院牙周科主任，為中華口腔醫學會牙周病學專業委員會常務委員，中華口腔醫學會口腔生物醫學專業委員會委員，北京口腔醫學會牙周病學專業委員會副主任委員。擅長牙周疑難病診治，對于牙周組織修復重建具有豐富臨床經驗。主要研究領域為口腔頜面部組織再生及轉化醫學。參與的研究獲國家科技進步二等獎，北京市科技進步一等獎，北京醫學科技獎二等獎。獲多項國家級及省部及基金資助。在Nature Medicine，Cell Stem Cell，Cell Researches, Stem Cell等期刊發表SCI論文33篇。

［摘要］  牙槽骨吸收是拔牙后的常見結果，常造成后期種植植入時骨量不足，損害修復后的美學效果。牙周位點保存技術就是在拔牙即刻或者拔牙后所采取的減少牙槽嵴及軟組織吸收或增加拔牙窩骨形成的干預措施。應用骨或骨替代材料填充拔牙窩來減少牙槽骨吸收是牙周位點保存技術的最常用方法。該文對位點保存技術的現狀、不同骨填充材料的性能進行綜述。

［關鍵詞］  拔牙愈合；位點保存；骨替代材料

牙齒拔除后拔牙窩內、外部都會發生形態變化，內部表現為拔牙窩深度變化，外部表現為骨吸收高度降低、寬度變窄，這種牙槽骨吸收是緩慢的、持續的、不可逆的。牙槽骨吸收及乳頭退縮是拔牙后的常見結果，常造成后期種植植入時骨量不足，損害修復后的美學效果。如果能維持原有的牙槽突高度、寬度和軟組織的豐滿度，就可以得到較為滿意的修復效果，同時還可以避免組織增量處理。
牙周位點保存技術就是在拔牙即刻或者拔牙后所采取的減少牙槽嵴及軟組織吸收或增加拔牙窩骨形成的干預措施，因此，凡是能夠達到阻斷和減輕牙槽嵴吸收以及牙齦乳頭退縮的方法都可以視為牙周位點保存技術，如拔牙窩內生物材料移植、拔牙同期植入種植體、過渡義齒提供對牙齦乳頭的機械支持。應用骨或骨替代材料填充拔牙窩來減少牙槽骨吸收是牙周位點保存技術的最常用方法。理想的位點保存骨替代材料應該具有：良好的生物相容性、骨引導及骨誘導性；植骨材料的吸收速率與新生骨的成骨速率相協調以減少剩余牙槽嵴吸收；不影響新生骨組織與種植體之間的骨結合，這樣可以形成良好的骨結合。在臨床使用中，是否需要做拔牙后的位點保存及如何選擇適合的填充材料是大家關注的問題。本文對相關問題進行討論。
1  拔牙位點保存的原因
目前公認的牙拔除后的拔牙窩變化過程為牙拔除后，血液和少量唾液混合物充滿拔牙創，半小時內形成血凝塊隨后機化。血塊內含有纖維蛋白網，牙齦組織失去牙的支持后向內塌陷與血塊接觸而保護了血塊。拔牙后24 h血塊開始機化，成纖維細胞向血塊內增生，2 d以后，血凝塊被含有豐富血管和膠原纖維的肉芽組織包埋。4 d以后，在逐漸溶解的血凝塊中出現纖維蛋白網狀結構，新的血管網也開始出現。血凝塊中心開始溶血，周圍纖維組織生長活躍并開始機化。在此期間破骨細胞吸收活躍，拔牙窩牙槽嵴出現吸收，尤其在微小骨折存在時，此現象更為明顯。1周以后，拔牙窩內充滿成纖維細胞、新生的膠原纖維和血管，硬骨板開始吸收和改建，創口表面的上皮細胞開始增生爬入，7～8 d后完全被上皮組織覆蓋。在拔牙創的根尖部位開始形成類骨質。2周后牙槽壁骨小梁增生，進入機化的血塊內。3周后，出現較致密的膠原纖維，從拔牙創根尖部開始出現編織骨，創口表面被覆新生的上皮組織并開始角化。約6周新骨充滿拔牙創。2個月后新骨形成，骨小梁繼續改建，上皮角化已完成。拔牙創表面的牙齦形態和上皮結構與正常附著齦相似。拔牙后3個月，牙槽嵴頂骨質吸收約1/3，新生骨達到了吸收的牙槽嵴頂水平，窩內充滿新生的骨小梁。
拔牙后牙槽嵴生理性吸收拔牙窩在生理性愈合過程中必然發生形態變化。有報道表明：拔牙后初始2年內牙槽骨吸收總量的70％～80％是在拔牙后3 個月內發生的［1-2］。Lekovic等發現拔牙術后6個月，平均水平向骨吸收4.4 mm，垂直向骨吸收1.2 mm。上頜前牙區在牙缺失前6個月內牙槽嵴減少23%，而隨后5年持續喪失11%。剩余牙槽骨不足會嚴重影響后期種植、修復的效果［3］。拔牙窩內、外部都會發生形態變化，內部表現為拔牙窩深度變化，外部表現為骨吸收高度降低、寬度變窄。高度和寬度變化與拔牙時間的關系，體現了骨吸收的速度。Araújo等［4］研究認為顯著的牙槽嵴變化發生在早期（前8周），此時破骨細胞活性增高，導致頰舌側骨壁嵴頂處的吸收。此外拔牙窩唇頰側骨壁的垂直骨喪失比舌側更為明顯，且認為在研究截止的8周時吸收仍未停止。作者認為翻開黏骨膜并拔牙后切斷了骨壁的血管供應，導致成骨細胞死亡和周圍骨壞死，然后由牙周膜內的破骨細胞將壞死骨吸收。而因為頰側骨壁薄, 所以水平吸收導致了垂直高度降低。
2  位點保存材料
2.1  理想位點保存材料的特點
在出現骨吸收前即拔牙同期采用拔牙窩保存技術是比較理想的阻斷和減少骨吸收的方法。拔牙位點保存技術包括拔牙窩內植入的骨代用材料和將拔牙窩與口腔外環境隔絕的封閉材料。將拔牙后的生理過程從破骨細胞導致的吸收占優勢轉變為成骨細胞導致的骨生成為主,就可以得到相對良好的骨質量。因而位點保存不僅需要外形的維持，還需要考慮植入材料對骨生成的影響。在牙槽窩內植入生物材料，或在牙槽窩骨壁和即刻植入的種植體之間的空隙內，維持一個穩定的骨引導環境和創造引導新骨形成的支架，并且在愈合期將拔牙窩骨形成的內環境與含有對骨形成不利因素的口腔外環境隔離。因此，理想的骨填充材料除具有支架功能及與骨生成匹配的降解功能外，還需要較好的生物相容性、促進成骨細胞遷徙和生長的能力。
同時，為避免破壞局部組織的血供，特別是在美學區，應避免分離大的黏骨膜瓣，以保護該位點的血液循環和天然軟組織的解剖學形態和結構，避免位點拔牙后的骨吸收和軟組織退縮。
2.2   位點保存材料的分類
位點保存材料種類較多，根據來源包括自體骨、同種異體骨、異種骨和人工合成的骨代用材料等。根據吸收速率可分為短期、過渡期及長期骨替代材料。
2.2.1  短期骨替代材料  短期骨替代材料指的是在位點保存后3~6個月完成骨改建及骨替代材料的吸收，代表材料有自體骨、同種異體骨及磷酸鈣類生物材料。
(1)自體骨：自體骨一直被認為是最理想的填充物，因其無抗原性，無免疫排斥反應，而且目前僅有自體骨充填材料可同時具有骨生成、骨誘導、骨傳導的能力。研究顯示，植入自體骨12周后植骨區有超過47%的新骨形成［5］；以自體髂骨作為上頜竇提升材料的病例中［6-7］，在種植體植入26周之后，種植體表面骨結合率為30%~36%，這種成骨性能是任何其他材料無法達到的。然而自體骨移植后吸收率較高，難以維持植骨區的原始高度和寬度［8-9］。而且取自體骨常需要開辟第二術區，增加感染風險［9-11］，當需要的骨量較大時，自體骨量常不能滿足骨量要求。
自體骨最大的缺陷是吸收率較高。1985年，Brenemark等［12］最早報道了應用自體髂骨作為供骨區，對需植骨的位點行單純植骨后，發現有近60%的骨吸收。陳鋼等［13］在下頜頦部取自體骨塊，通過植骨并上覆膠原膜來改善種植前重度萎縮的下頜后牙區牙槽嵴。植骨后6個月，測得自體骨塊總體吸收率達20%。Bell等［14］報道自體髂骨移植術后4~6個月，可出現高達30%的骨量吸收。在上頜竇提升過程中以自體髂骨作為植入材料，有超過40%左右的植入物被吸收［14］。這些研究都表明自體骨的吸收速率過快，而這種較快的降解不利于植骨區三維空間的穩定，不能為骨組織的長入提供足夠長時間的支架作用。
所以雖然自體骨是最理想的填充材料，然而因其吸收速率快使單純的自體骨移植并不能達到良好的位點保存效果。
（2）脫鈣凍干骨同種異體移植物：脫鈣凍干骨同種異體移植物是將新制成的深凍骨放入干燥機內，使骨組織內剩余水分降低到5% 以下，然后進行無菌包裝，置于無菌真空容器中常溫保存。低溫冷凍處理可以導致細胞凍傷，降低免疫原性，而細胞內冰的形成及冰融過程中滲透壓變化對細胞的影響是已知影響因素，進一步通過真空干燥使支架中的細胞數量減少，細胞膜發生改變，造成抗原表達有所改變，減少對免疫系統的刺激，最后經過60Co照射后進一步降低了免疫原性，但保留了具有骨誘導作用的骨形成蛋白，對骨組織有較好的骨誘導能力［15-16］。 Malinin 等［17］研究表明脫鈣凍干骨具有一定的骨誘導能力，形成的新骨種植體界面穩定。方偉等［18］對脫鈣凍干骨移植術區進行電鏡掃描，結果顯示4周時膠原纖維組織充斥移植物間隙，部分鈣化結晶散布其間。術后8周膠原纖維增粗, 新生骨小梁增多, 鈣化結晶沉積增加。術后12周新生骨小梁呈編織狀，鈣化程度較高。
（3）β-磷酸三鈣：β-磷酸三鈣（β-tricalcium phosphate, β-TCP）是一種新型降解型生物陶瓷材料。植入機體后，通過體液溶解和細胞吞噬消化降解后釋放的鈣和磷，能順利進入人體循環系統參與新骨形成及礦化。Metsger等［19］研究發現，用5Ca合成的β-TCP植入雞尺骨中，2個月后發現5Ca出現在β-TCP周圍的新骨中，提示Ca+ 從β-TCP轉移到新生骨中，表明TCP確實促進形成新骨。目前研究認為TCP是可以在體內被完全吸收的。Frankenburg等［20］發現：β-TCP在犬的干骺端缺損修復中，第6、12、52周時的吸收率分別為76%、86%和98%，基本完全吸收。
2.2.2  過渡期骨替代材料  過渡期骨替代材料的吸收速率介于短期與長期之間，典型代表是Bio-oss骨粉。Bio-oss骨粉是將牛骨進行化學處理，將原有的有機成分從牛的松質骨中徹底清除并形成支架，在結構上為多孔隙材料，孔隙率在60%左右。因其只剩無機物故其生物相容性良好，很少出現免疫源反應與交叉感染。然而異種骨免疫原性和誘導活性具有共同的物質基礎，在消除抗原性的同時也破壞了成骨誘導活性。
雖然Bio-oss骨粉沒有骨誘導性，但是它有著與人體骨組織非常類似的空間結構和生物相容性，有利于成骨細胞附著成骨并激活成骨反應，有助于新骨的長入，所以Bio-oss骨粉具有良好的骨引導性和成骨功能，置于膜下，對維持間隙也起重要作用［21］。
Bio-oss骨粉具有良好的生物相容性，在Bio-oss骨粉材料周圍能形成大量新骨，新骨與材料之間，以及新骨與自體骨能較好地融合在一起，不影響種植體骨結合界面的穩定性。楊立明等［22］種植體植入的同期應用Bio-oss骨粉行引導骨組織再生技術，術后6、12、24個月行CBCT檢查，結果表明術后6個月時Bio-oss骨顆粒存在，呈高密度影像，與自體骨組織界限清晰；12個月時，人工骨顆粒與周邊自體骨組織無明顯分界，整體呈高密度影像，無明顯骨密質-骨松質界限，24個月時，人工骨與自體骨分界不清，形成清晰的骨密質-骨松質界限，表明Bio-oss骨粉具有良好的骨引導和成骨功能。隨著時間的推移，骨粉可以與自體骨較好地融合在一起，沒有明顯的分界。另有實驗證明Bio-oss 顆粒不與種植體表面直接接觸,它們間有約0.5 mm 寬的正常礦化骨,組織學定量及定性觀察限時在Bio-oss 植骨區植入的種植體與對照正常骨區植入的種植體, 其兩者的骨結合完全一樣［23］。邱澤文等［24］對于種植體植入后3個月組織學檢測顯示：種植體周圍有大量新生骨包繞著，種植體表面與新生骨組織之間有較大的間隙，可見邊緣呈鋸齒狀的Bio-oss顆粒；6個月后礦化骨區域變多，種植體與新生骨組織之間結合較植入3個月時緊密，與之前的研究得出了相同的結論。
Bio-oss骨粉被認為是一種半永久填充材料，因其植入較長時間才開始吸收，且吸收速率較慢，改建時間很長。在邱澤文等［24］的實驗結果中還顯示在種植體植入3個月后組織學檢測可見Bio-oss顆粒，呈鋸齒樣，為典型的“蠶食現象”，6個月后也有同樣的現象，只是較之3個月前有所減少，這表明Bio-oss骨粉是有吸收的。王宏青等［25］的研究呈現類似的結果。但是與自體骨相比，Bio-oss骨粉吸收的速度是非常緩慢的。Berglundh等［23］在犬類模型上用Bio-oss人工骨修復缺損,植入7個月后發現Bio-oss顆粒百分比僅下降6%，Skoglund等［26］動物實驗觀察44個月及Piattelli等觀察組織學切片4年Bio-oss骨顆粒仍然存在于植骨中。Traini等［27］報道無機牛骨在植入機體9年后，仍有（16.0±5.89）%骨粉顆粒存在于機體之中。Mordenfeld等的實驗證實Bio-oss植入上頜竇11年后其形態與植入6個月時并未發生明顯改變，在植入11年后仍有（17.3±13.2）%無機牛骨骨粉顆粒留存在機體之中。另有報道Bio-oss骨粉在植入機體10年后仍有新生骨的形成，這也證實了其吸收改建過程比較漫長。
Bio-oss長時間存留于組織中，有利于發揮支架的作用，減緩人體對新生骨的吸收。所以在維持植骨區原始高度和寬度的效果上Bio-oss骨粉要明顯優于自體骨。而且從獲得材料的便捷與數量上來說，Bio-oss骨粉也明顯優于自體骨，但是因為Bio-oss骨粉為顆粒狀塑形能力較差。新型移植材料膠原骨塊是由90%脫蛋白的牛骨顆粒和10%豬的Ⅰ型膠原纖維的混合而成，其吸收緩慢，比起傳統的Bio-oss骨粉更易于塑性。
2.2.3  長期骨替代材料  長期骨替代材料是指半衰期長，吸收緩慢或不可吸收的材料，代表材料為人工合成羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）。
人工合成的HA是一種生物活性材料，通常具有良好的生物學相容和誘導作用，可以為正常骨沉積和維持提供支架。它與人體骨的成分非常相似，與自體骨的成骨效果相當，但是HA在體內吸收和降解的速率非常緩慢，Kokoska等［28］通過動物實驗植入動物頜面部骨缺損12個月后，發現僅有35%發生了吸收和降解。Haas等［29］也得出了類似的結論。陳卓凡等［30］通過固體滴定法也證實37 ℃下合成HA，HA在pH為4～5的KCl溶液中的溶解度只有無機牛骨的5%～20%。除了降解速度緩慢人工合成的HA還存在力學性能差,脆性大, 抗壓、抗折強度低等缺點。
隨著納米技術的發展出現了性能更好的納米HA（n-HA）。新型納米HA是可以被吸收的，不同孔徑的納米HA材料的降解性能、速度不同，促進骨細胞沉積、粘附的能力不同。王大平等［31］的研究表明孔徑在100～250 μm的納米HA成骨能力較好，在植入100～250 μm孔徑的n-HA后電鏡下掃描顯示：術后4周, 材料部分降解,與骨質間出現間隙, 材料和骨質間有接觸性結合;術后8 周,骨質與材料間隙趨于模糊,新生骨質從各方向長入材料,形成各個方向的“融合”；植入12周后,材料降解,骨缺損部位被新生骨質充填。
除了納米HA以外，可降解珊瑚羥基磷灰石（CHA）是羥基磷灰石家族中的一員，它是一種磷酸鹽化合物，珊瑚羥基磷灰石是近年較常用的一種多孔徑羥基磷灰石，其作為一種新型骨替代材料，具有良好的生物相容性、骨傳導性、無免疫原性等獨特的優勢。制備珊瑚羥基磷灰石的天然材料主要來自石珊瑚中的濱珊瑚和角孔珊瑚，濱珊瑚平均孔徑為200 μm，角孔珊瑚為500 μm。前者類似人類皮質骨，后者與松質骨孔徑接近，是理想的骨移植物替代材料。通過熱液交換反應［32］，在維持天然珊瑚三維孔隙結構不變的情況下，將海珊糊中的碳酸鈣轉換成可吸收的珊瑚羥基磷灰石，調整水熱交換反應的條件可以改變最終產物的碳酸鈣與羥基磷灰石的組成比例，繼而影響CHA的降解率，但是不會影響CHA最終被完全吸收。有實驗證明4個月后，塊狀珊糊羥基磷灰石有5%骨長入［33］；19個月后，長入骨組織達到塊狀CHA體積的18%，植入48個月，骨組織幾乎貫通整塊CHA。Luo等［34］證實3個月時才開始出現少量的吸收，預估需要5年才能達到完全吸收。這兩個實驗降解速率不同很可能是由于碳酸鈣與羥基磷灰石的比例不同，也可能是物理因素、化學因素以及生物因素等多種因素的影響［32］，但是都得到了CHA可以被完全吸收的結論。
珊瑚羥基磷灰石具有成骨性能，它是以骨傳導的方式進行的，并不具有骨誘導的能力。Ning等［35］將CHA植入兔子脛骨極限缺損中，在3個月、半年時進行影像學檢查，珊瑚羥基磷灰石部分吸收且被健康的新生骨所替代，說明CHA具有成骨能力，Koeter等［36］將CHA做異位移植，結果顯示僅僅是軟組織內向生長，未發現骨生成，說明CHA不具有骨誘導能力。
3  展望
隨著材料與生物工程學的進步，越來越多的材料應用于位點保存。自體骨被譽為最理想的填充材料，具有天然的骨誘導性，然而因其較快的吸收速率而難以達到維持良好的骨外形及形成較高的骨密度。Bio-oss骨粉吸收速率緩慢，且成骨能力與骨引導能力均較好，能夠生成新骨達到維持牙槽嵴高度的效果，然而因其去除掉了全部的有機質而喪失了誘導性。人工合成羥基磷灰石的骨引導性相對較低，不利于后期需要種植的位點。為了能夠彌補各種材料的不足，多種骨充填材料的聯合使用是較好的選擇［37］。例如使用自體骨與Bio-oss骨粉混合既可以促進早期的骨生成，又可以減少需要自體骨的數量，同時降低自體骨吸收的速率［38］；還有將Bio-oss骨粉復合各種生長因子（如骨形成蛋白、釉原蛋白等）［39-40］,或者將各種骨材料復合富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）等填充于拔牙窩的報道［41］，均取得較好效果。隨著納米技術的產生，納米HA與各種材料的復合使用也越來越廣泛。雖然GBR技術在位點保存的效果已經得到了認可，但是最優方案和遠期效果還沒有得到明確，需要未來進一步進行研究。
致謝：感謝朱思穎對本文的幫助！

來源于口腔醫學雜志

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