系統性疾病唇部損害的診斷及臨床處理

作者：王智

作者單位：中山大學光華口腔醫學院•附屬口腔醫院黏膜科；廣東省口腔醫學重點實驗室

[摘要]   口腔黏膜病變是多種系統性疾病的常見表征，其中部分疾病可主要或者特異性地累及唇黏膜及唇周皮膚，因此本文對此類主要累及唇和唇周的疾病進行綜述，以指導臨床醫生詳細詢問病史并完善相關檢查，準確判斷唇部病損產生的病因，從而收到更好的治療效果。

唇炎是口腔黏膜病中常見的一組種類繁多、臨床表型各異、病理變化和發病機制不同的疾病群，其中部分系統性疾病如炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）等，可主要或者特異性地累及唇部黏膜及唇周皮膚，因此本文對此類主要累及唇及唇周的疾病進行綜述，以指導臨床醫生詳細詢問病史并完善相關檢查，準確判斷唇部病損產生的病因，采取祛除病因的治療方法，從而收到更好的治療效果。

1   炎癥性腸病與唇部病損

IBD是腸道慢性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn’s disease，CD）。目前，IBD的病因及發病機制尚未明確，遺傳、免疫、環境、腸道微生態等多種因素均與IBD的發病密切。IBD除了有特定的腸道表現之外，腸外表現也較突出，各系統均可受累，包括骨頭、關節、皮膚、眼、口腔、肝膽管系統等[1]。口腔黏膜病變是IBD患者常見的腸外表現，包括阿弗他潰瘍、牙齦炎、唇炎、口面部肉芽腫病、肉芽腫性腮腺炎等。據有關報道[2]，IBD中口腔病變的發生率從5%到50%，其中CD患者的口腔病損發生率高于UC患者，兒童患者口腔病損發生率高于成人患者。此外，有學者指出口腔可能是引起腸病的一個細菌儲備庫，某些口腔細菌能加劇IBD。有研究[3]發現，當腸道菌群受到損害時，克雷伯氏桿菌（這種細菌在人類口腔中常見）會定殖于腸道，因而會在易感性遺傳體質的宿主中引發嚴重炎癥，并最終促成腸道疾病。可見，口腔環境與腸道疾病息息相關，牽一發而動全身，這也可為腸道疾病的治療提供新思路。

CD首先由德國外科醫生Wilhelm Fabry于1623年發現，后來由美國內科醫生Burril命名。根據組織病理學上發現的肉芽腫病變與否，CD可以分為特異性和非特異性。特異性CD少于非特異性，且常伴發或早發于腸道病變。唇部是CD最常累積的部位，其唇部病損包括唇部皸裂、口角炎、口周紅斑、肉芽腫性唇炎等[4]。肉芽腫性唇炎可能是CD獨特的、早期的癥狀，有些甚至是其首發表現，但大部分患者唇部癥狀在消化道病變發現后才出現[5]。上下唇均可發病，但上唇較多，亦可同時發病。患者可出現不同程度的唇腫脹，嚴重者可形成巨唇，持續的彌漫性腫脹可能導致說話不清甚至感覺減退，部分患者伴有唇部糜爛，腫脹可以隨著有效的治療而逐漸消退，但部分患者胃腸道癥狀消退后，唇部癥狀仍沒有消退，腫脹反復發作。有的患者在唇部形成橡膠狀、可觸及的堅硬結節。

UC首先由英國醫師Samuel Wilks于1859年描述的，它是一種由免疫反應介導的慢性易復發的炎癥腸病。UC是一種系統性疾病，除腸道自身外，病變還可累及其他器官，即腸外表現。Stawarski等[6]報道有50%的UC患兒至少有1種腸外表現。有研究報道，大約有13%的UC患者有腸外表現，包括關節炎/關節痛、眼部疾患、皮膚疾患、口腔潰瘍、增殖性化膿性口炎等。UC的口腔病損包括：阿弗他口腔潰瘍、增殖性膿口炎（pyostomatitis vegetans，PV）等。PV是UC的特異性口腔表現，以充血黏膜表面多發易碎的小膿皰為典型特征，病損特點為膿皰增殖、破潰形成糜爛、潰瘍樣表現，發生在唇紅緣的往往呈乳頭瘤樣損害。此外，PV與UC密切相關，被認為是UC活動期的一個特異性表現[7]。復發性阿弗他潰瘍是UC的非特異性口腔表現，有文獻報道，大約有10%患者會出現復發性阿弗他潰瘍。此外，一旦有其他腸外表現，該患者將會更加頻發復發性阿弗他潰瘍，潰瘍呈自愈性，一般在1、2周內愈合[8]。

對于IBD口腔表現的治療包括局部和全身治療，首要治療措施是控制腸道疾病，通常其口腔包括唇部病損大多可以隨著胃腸道疾病的治療而逐漸緩解，也可在腸道治療的同時治療口腔病變，可全身應用糖皮質激素、免疫調節類藥物、抗微生物藥、生物制劑等，有研究[9-10]表明，英夫利昔單抗在治療CD伴發的肉芽腫性唇炎中取得了很好的療效。病變局部可注射糖皮質激素，而對于反復發作形成巨唇，已對美觀影響較大的，可采取外科整形術。

2   梅-羅綜合征

梅-羅綜合征（Melkersson-Rosenthalsyndrome，MRS）是一種罕見的非干酪性肉芽腫病。1928年由Melkersson首次報道了1例女性患者存在面部腫脹伴面神經麻痹，1931年Rosenthal增加另一種表現——裂紋舌，并因此而命名，并將口面部腫脹、面神經麻痹和裂紋舌三聯征作為該病的臨床特征。典型的3種癥狀可能同時發生，或數月至數年中先后發生，多數表現為不完全的單癥狀型和不全型。單癥狀型多見唇部腫脹，其基本表現與肉芽腫性唇炎相同，不全型包括經典3種癥狀中的任何2種[11]。Sciubba和Said-Al-Naief[12]調查發現，該病每年發病率約為0.08%，同時表現3種癥狀的僅占8%~25%，多數患者僅表現為單一癥狀。同時，有研究[13-14]報道，該病多在青年時發病，以25~40歲患者居多，兒童時期發病較罕見，無明顯性別和種族差異，呈家族散在性分布。其中復發性口面部腫脹為該病最常見的初始癥狀，發病率占26%~50%，尤以唇部腫脹為主。且發生于上唇的腫脹較多見，亦可累及鼻部、眼瞼等部位[15]，表現為急性，彌散，無痛且非凹陷性，并且多局限于唇部[16]。在MRS中，面神經麻痹一般為突發性，發病率為10%，典型面癱常見于唇腫側。Okudo和Oluyide[17]研究表明，部分患者可累及嗅神經、舌咽神經、舌下神經及聽神經，導致嗅覺異常、吞咽困難及味覺異常。在該病的成年患者中，50%~70%可發生裂紋舌，而在兒童的發病率僅為30%，一般與遺傳有關，為不完全顯性遺傳[16]。舌背面出現深溝，沿主線向周圍呈放射狀排列，可出現舌體可腫大，伴有地圖舌及味覺異常[14]。MRS依靠典型的臨床癥狀可作出臨床診斷，唇部腫脹應結合組織活檢，有助于排除與CD和結節病[18]。

由于該病病因不明，其治療主要采取針對口面部腫脹和面癱的對癥支持療法[19]。全身和局部應用皮質類固醇對減少口面部腫脹效果良好，50%~80%患者的癥狀得到緩解，并減少了66%~75%的病例復發[20]。唇部腫脹影響美觀者可采取整形術，但可能復發。對于復發性面神經麻痹者可采用面神經減壓術。近年來，有通過骨管的外科介入面神經減壓術和利用腫瘤壞死因子-α成功治療MRS的報道[15]。

3   結節病與唇部腫脹

結節病是全身性的肉芽腫性病，是一種多系統多器官受累的肉芽腫性疾病。所有器官系統都可能受累，最常受影響的是肺部，皮膚、眼睛、肝臟（特別是肺門）淋巴結也常受累。口腔受累比較罕見，多發生于唇頰黏膜下，舌、腭也可發生。唇部病損可表現為丘疹、黏膜下結節，唇組織持續增厚腫脹可形成巨唇，腫脹處皮膚呈暗紅色，觸診可及結節樣物。Chen和Moller[21-22]認為，輔助性T細胞（T helper cell，Th）1在結節病肉芽腫形成中發揮重要作用，并提出了結節病是由與肉芽腫內血清淀粉樣蛋白A異常聚集相關的致病微生物和組織抗原的超免疫Th1應答觸發的，其在不存在持續感染的情況下促進進行性慢性肉芽腫性炎癥的假說。部分患者口腔結節病可自愈，無需治療。治療的選擇取決于疾病的嚴重程度，唇部腫脹可局部注射糖皮質激素，亦可全身使用糖皮質激素，單獨或與羥氯喹、甲氨蝶呤聯合使用，形成巨唇、患者有強烈的要求改善美觀時可行局部手術切除[23]。

4  漿細胞增多癥與漿細胞性唇炎

漿細胞增多癥是一種罕見的以漿細胞增生為特征的炎癥性疾病。它最初由Zoon[24]于1952年在一位男性患者的龜頭上發現，后來又有人陸續報道了發生在其他黏膜（外陰、嘴唇、頰黏膜、上顎、舌、牙齦、會厭、喉）上的病癥。漿細胞增多癥可累及全身多個器官系統，皮膚受累比較常見，口、眼、外陰、肛門等處均可發生，除了皮膚以外，淋巴結、骨髓、肺、肝、腎等也可受累。漿細胞增多癥發生在唇部時，稱為漿細胞性唇炎，上下唇均可受累，下唇較多見，唇部出現丘疹、小水泡、紅斑，唇黏膜潮紅，糜爛，可有小的出血點，嚴重者形成凝固的出血性斑塊，部分唇黏膜結痂。

因漿細胞性唇炎的臨床表現缺乏特異性，故目前臨床上主要依靠組織病理切片進行診斷。目前臨床上對于漿細胞性唇炎的治療，主要有局部或全身使用糖皮質激素如曲安奈德[25]，抗微生物藥物如灰黃霉素[26]，免疫抑制劑如他克莫司[27-28]，Yoshimura等[29]提出用308 nm準分子激光結合他克莫司來治療本病。其他如手術切除、電凝、二氧化碳激光、冷凍治療、放射性治療等也有文獻[30]提及，有糜爛、結痂者使用唇部濕敷聯合微波治療。

5   Ascher綜合征與唇部畸形

Ascher綜合征是一種罕見的良性疾病，又稱雙唇綜合征、眼瞼松弛綜合征、Laffer-Ascher綜合征。1909年，Laffer[31]首先報道了1例雙唇和眼瞼松垂患者，1920年布拉格的眼科醫師Ascher[32]發現了第3個癥狀——非毒性甲狀腺腫大，故也有學者稱該病為雙唇、眼瞼松垂、非毒性甲狀腺腫大三聯征。上唇進行性肥厚通常是Ascher綜合征的早期表現，大多數患者常常在20歲前就出現該病變。雖然唇部的增大可能在出生后就有表現，但是在牙萌出后可能表現得更明顯。由于唇部黏膜的大量增生，上唇黏膜因過多而膨出，移行部黏膜下垂，形成水平方向的雙弓形，稱為雙唇癥。其主要發生于雙上唇，下唇罕見，無明顯性別和種族差異。通常在靜息狀態下，雙唇并不明顯，但是當患者微笑或說話時，由于嘴唇回縮，將過量唇黏膜定位在前牙前面，呈現出近似丘比特弓的樣子。一些雙唇病變的患者，呈現出中央縮窄的形態，可能是由于上唇系帶的附著引起的。不良的吮吸習慣和錯牙合畸形也可能會加重雙唇的形成。

本病依據特征性的雙唇征、眼瞼松垂和非特異性甲狀腺腫三聯征可以較容易診斷，但大多數患者只會出現眼瞼松垂伴隨雙唇征，而非特異性甲狀腺腫很少出現，故臨床上也常根據眼瞼松垂和雙唇征來進行診斷。對于Ascher綜合征引起的雙唇征，目前臨床上主要采取的是外科手術治療。有學者[33-34]提出手術應該按照重唇手術的一般原則，按唇在動態和靜態時的位置設計切口的內外線。Molina等[35]提出雙唇手術推薦的最佳切口形式為水平向切口。

6   內分泌疾病引起的唇部色素異常

6.1  色素沉著息肉綜合征

色素沉著息肉綜合征，又稱Peutz-Jeghers綜合征或口周黑子病。1921年Peutz首先觀察到1個家族3代24人中9人有口周色素斑，其中7人有小腸息肉，隨后Jeghers和Dormandy同樣在一個家族發現多例此病患者[36]。其作為常染色體顯性遺傳性疾病，父母、子女或兄弟姐妹等親屬內發生者占57.3%[37]，且常在青少年期發病。該病特點是胃腸道多發性息肉和皮膚黏膜色素沉著，色素沉著最常出現在口周及唇部，尤以下唇多見，口腔黏膜亦可出現，表現為大小不一、形狀不規則的棕褐色至黑色斑點，散在或融合，直徑通常小于5 mm。較少發生在硬軟腭及舌部。此外在鼻周、肛周、指趾末端等部位也可出現色素沉著。本病的診斷依據主要為典型的色素斑伴有胃腸道息肉，如有家族史，則更有助于診斷[38]。該病引起的口唇色素沉著一般無自覺癥狀，不需要治療，若對美觀影響較大時可采用冷凍、電干燥法、激光、手術等方法治療[39]。

6.2   原發性腎上腺皮質功能減退癥

原發性腎上腺皮質功能減退癥是由英國醫生艾迪生在對一組患有貧血和腎上腺疾病的患者進行尸檢時發現，其皮膚黏膜存在典型的色素改變的特點，因此，又稱艾迪生病[40]。該病發病隱匿，病情逐漸加重。皮膚黏膜色素沉著是該病最具特征性的表現，幾乎所有患者都會不同程度的出現。好發于暴露及易受摩擦的部位，如臉、手、甲床、足背、瘢痕及束腰帶的部位。唇部、牙齦、舌表面及頰黏膜也常累及，表現為大小不等的點狀、片狀藍黑色或暗棕色色素沉著，有光澤但不高出皮面。典型的有特征分布的皮膚黏膜色素沉著等臨床表現，以及血尿常規和生化測定可為本病的診斷提供依據，但確診需依賴特殊的實驗室檢查如促腎上腺皮質激素刺激實驗。目前臨床上對該病的治療主要使用的是終生的激素替代治療[41-42]，包括口服糖皮質類激如潑尼松或氫化可的松，及鹽皮質類激素氟氫可的松[41]，目前尚未發現解決腎上腺皮質免疫受損的治療方法[43]。部分患者的色素沉著可在激素替代治療后消失。

6.3   Laugier-Hunziker綜合征

Laugier-Hunziker綜合征（Laugier-Hunziker syndrome，LHS）是一種罕見的良性獲得性色素沉著性疾病，由Laugier和Hunziker[44]于1970年首次報告。其發病機制不清，通常認為與縱向黑素瘤有關，無惡變潛能[45]。該病病程進展緩慢，皮損常進行性加重。主要累及唇部、口腔黏膜、指（趾）甲，也可見于四肢、結膜、肛門或生殖器等部位。口腔部位以唇紅、頰黏膜、硬腭較多見，其次為舌、軟腭、牙齦及口底等部位。表現為多個類圓形或不規則形的棕黑色斑片，表面光滑，直徑3~5 mm，散發呈不對稱分布或相互融合，邊界清楚。黏膜病損一般不會自愈，而皮膚病變可隨年齡增長而逐漸變淡。Nikitakis和Koumaki[45]搜索了2013年以前所有關于LHS的英文文獻報道后發現，全部病例均出現口腔黏膜色素沉著，絕大多數病例累及唇部（占80.26%），尤其是下唇，其次為頰黏膜（占60.52%）。指（趾）甲是最長受累的口外部位，50%~60%的LHS伴有指（趾）甲的黑色素沉著，呈條索狀，可從甲褶處延至皮膚[46]。該病的組織病理學改變缺乏特異性，主要表現為表皮基底細胞內黑素增多，但黑素細胞的數量和形態正常，基膜完整[47]。LHS作為一種排除性診斷，需明確可能引起色素沉著的原因，其中色素沉著息肉綜合征、艾迪生病是本病重要的鑒別診斷。Ko等[48]推薦使用非侵入性的皮膚鏡檢查對其進行輔助診斷。該病一般無癥狀，無需治療，對美觀要求者可采用冷凍、激光治療，但較易復發，建議患者注意防曬以減少復發。

6.4   黑棘皮病

黑棘皮病是一種罕見的皮膚病，由Pollitzer和Janovsky于1890獨立首次報導，根據其臨床性質主要分為不伴內臟腫瘤的良性黑棘皮病和與內臟腺癌相關的惡性黑棘皮病兩大類，可發生于任何年齡，中年以后發病者約50%合并腫瘤[49]。好發于身體褶皺部位，如腋窩、頸部、腹股溝、臍、上肢和下肢的屈肌表面，較少累及口腔黏膜。表現為皮膚疣狀、乳頭瘤樣增生，角化過度，伴棕色、黑褐色或黑色天鵝絨樣的色素沉著，界限不清，受累區域可局限或廣泛，表面粗糙，可伴瘙癢癥狀[50]。其中口腔黏膜受累者，常發生于頰及唇黏膜，也可累及兩側口角、硬腭、舌背及牙齦，表現為單個深棕色斑或成簇狀乳頭狀增生，明顯高出黏膜表面，累及舌背部者可呈天鵝絨樣損害。其表面粗糙，無痛，一般不形成潰瘍或硬化。在姚輝和周曾同[51]報道的2例口腔黏膜黑棘皮病中，除均有典型皮膚表現外，一例伴有肺癌和縱隔淋巴結轉移，一例伴有Ⅱ型糖尿病。Canjuga等[52]發現25%~50%的惡性黑棘皮病可累及口腔黏膜。該病的治療主要取決于其病因，Hermanns-Lê等[53]發現，通過局部或全身使用異維A酸和二甲雙胍后，口腔病變可得到改善。其中口腔及皮膚乳頭狀增生亦可采用激光切除的方案。在惡性黑棘皮病中，腫瘤切除或化療后可改善皮膚癥狀，但常隨著腫瘤的復發或轉移而再次出現。

6.5   白癜風

白癜風是一種常見的后天性色素脫失性皮膚黏膜病，由皮膚黑素細胞功能消失引起，但機制尚不清楚。好發于暴露、易受摩擦的部位，如顏面部、頸部、軀干、四肢等，口周、唇部亦常累及。表現為白色或淡白色，形態不一、大小不等，表面光滑的局部邊界清楚的色素脫失斑。多無自覺癥狀，少數伴有局部瘙癢感[54]。Nagarajan等[55]調查發現，白癜風的口腔病損最常見于唇部和腭部。口腔脫色斑可以是白癜風的首要表現，早期發現有助于及早指導患者治療，避免病情發展。白癜風的治療包括藥物治療如局部皮質類固醇激素、免疫調節劑、維生素D衍生物等，光療及手術治療[56]。發生于口唇部的白癜風較難治療，可采用前列腺素凝膠治療，以誘導黑素細胞的增生。手術治療口唇部白癜風包括，自體皮膚移植和自體黑素細胞移植等。黃海艷等[57]建議較小面積的唇部白癜風選用微型鉆孔移植治療，對較大面積的唇部白癜風選用負壓吸皰表皮移植。鉆孔移植有諸多并發癥，包括顏色不匹配，移植后鵝卵石樣突起，花斑樣色素沉著及復色區小色素斑等，Wang和Goh[58]提出使用表皮細胞懸液移植與消融二氧化碳激光聯合應用可“補救”鉆孔移植的并發癥。

上述研究結果提示口腔醫生臨床診斷時應該有整體的臨床思維，注意詢問患者消化道、內分泌等多個系統的情況，發現有可疑癥狀時應及早建議患者到臨床專科進一步檢查，以期獲得盡早診斷、防止并發癥以及改善預后的作用。

7  參考文獻（略）

本文發表于《國際口腔醫學雜志》2018年45卷2期：125-130.

·專家簡介· 

王智，博士，教授，博士生導師。2007年在四川大學華西口腔醫學院獲口腔臨床醫學博士學位，2013年在美國匹茲堡大學醫學中心頭頸耳鼻咽喉科和耶魯大學醫學院免疫系任訪問學者，現任中山大學口腔醫學研究所副所長，中華口腔醫學會中西醫結合專業委員會常務委員，中華口腔醫學會口腔生物醫學專業委員會及科研管理專業委員會委員，廣東省口腔醫學會口腔黏膜病學專業委員會副主任委員，人民衛生出版社出版的《口腔黏膜病學》及《口腔臨床藥物學》本科教材編委。2009年全國百篇優秀博士論文獲得者，入選2010年教育部新世紀優秀人才計劃，2012年廣東省高等學校“千百十工程”省級培養對象，2016年廣東省特支計劃青年拔尖人才。作為負責人主持國家自然科學基金面上項目3項，青年基金1項，教育部基金3項。參編專著3本，獲授權發明專利1項。研究方向：1）T細胞負調控分子促癌機制及臨床轉化；2）口腔牙周致病菌促癌的黏膜免疫機制。

來源：王智