來源：《華西口腔醫學雜志》2019年6月第37卷第3期

作者：郝渝  彭顯  周學東  程磊

作者單位：口腔疾病研究國家重點實驗室  國家口腔疾病臨床醫學研究中心  四川大學華西口腔醫院牙體牙髓科，成都 610041

[摘要]  牙周病作為口腔最常見疾病之一，可造成牙周支持組織的不可逆破壞。近年來，關于牙周病與惡性腫瘤相關性的研究日益增多。本文就牙周病與消化道惡性腫瘤（胃癌、結直腸癌、胰腺癌）、肺癌、乳腺癌三類常見惡性腫瘤的相關性進行討論，并從免疫、炎癥、基因、微生物及其產物等方面總結相關機制，為惡性腫瘤的預防和早期診斷提供新思路。

[關鍵詞]  牙周病；消化道惡性腫瘤；肺癌；乳腺癌

    牙周病是口腔最常見疾病之一，隨著牙菌斑積累、菌群失調、牙周袋形成、牙齦退縮、組織破壞和牙槽骨喪失，最終可導致牙齒脫落。雖然通過潔刮治機械去除菌斑減少炎癥可減緩牙周病的發展，但是一旦發生骨質喪失，病變將不可逆轉[1]。流行病學研究表明，牙周病發病率高達90%，但嚴重牙周病（社區牙周指數>4，附著喪失>6 mm，探診深度>5 mm）的發病率約為10%[2-3]。牙周病的危險因素有年齡、種族、性別、體重指數、吸煙、飲酒、糖尿病等[4]。牙周病與多種微生物混合感染相關，其中牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonasgingivalis，P. gingivalis）、齒垢密螺旋體、福賽斯坦納菌等，被稱之為“紅色復合體”[5]。

    牙周病持續產生的炎癥介質和微生物產物，可從口腔局部播散到全身循環，并影響遠處的器官。相關研究[6-7]證據顯示，牙周病與心血管疾病、不良妊娠結局、風濕性關節炎、糖尿病和肺部疾病有密切關聯。牙周病是一類微生態失衡性疾病，微生態失衡對人體生理機能的影響，除了牙周病以外，還涉及其他疾病，如肥胖、結腸炎、炎癥性腸病和結腸直腸癌等[5]。近年來，關于牙周病與惡性腫瘤相關性的研究日益增多。在一項隨訪平均14.7年的隊列研究中，患有嚴重牙周病者患惡性腫瘤的風險增加24%，其中患肺癌風險增加133%，患結直腸癌風險增加112%[8]。Dizdar等[9]將年齡與性別標準化后，牙周炎患者患惡性腫瘤的風險增加了77%。患有牙周炎的女性患乳腺癌的風險增加了140%，患有牙周病的男性患前列腺癌和血液系統惡性腫瘤風險增加了275%。在衛生專業人員隨訪研究（health professionals follow-up study，HPFS）的早期前瞻性隊列分析中，嚴重牙周病受試者患非霍奇金淋巴瘤的風險增加31%[10]。本文將從消化道惡性腫瘤（胃癌、結直腸癌、胰腺癌）、肺癌、乳腺癌三類常見惡性腫瘤與牙周病的相關性進行討論，并總結相關機制，揭示牙周病與惡性腫瘤發生發展的關系。

1、牙周病與消化道惡性腫瘤的關系

1.1 胃癌

   盡管近年來胃癌的發病率和死亡率有所下降，但胃癌仍居于第五大常見腫瘤，是癌癥死亡的第三大原因[11]。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）的定植、吸煙、高鹽與腌制食品的攝取等是胃癌的風險因素已被證實[12]。近年來，關于牙周病和胃癌的相關性研究日益增多。Sun等[13]發現胃癌癌前病變患者有更高的牙周探診出血（bleeding on probing，BOP）率（31.5%，對照組22.4%，P<0.05），唾液和菌斑樣本中有更高豐度的牙周致病菌（齒垢密螺旋體、伴放線聚集桿菌）。Meurman[14]認為口腔衛生維護與胃腺癌有關，若每天刷牙少于1次，患胃賁門癌的風險將顯著增高。胃癌的公認致病菌H. pylori在中重度牙周病患者中檢出率較高，且齦下菌斑中H. pylori檢出率明顯高于齦上菌斑[15]。在菌斑中檢出的H. pylori的基因型多為高致病毒力的CagA、VacA基因型[16]。學者[17]還提出口腔（牙菌斑、唾液、舌、扁桃體、根管、口腔黏膜等）可能是H. pylori的一個貯藏庫。甲酰肽受體（formylpeptide receptor，FDR）是一類主要表達于炎性細胞的跨膜G蛋白偶聯受體，FDR1基因相關的牙周病被認為可能會增加FDR1基因相關胃癌的易感性[18]。Sun等[19]認為，牙周感染引起的炎癥是促進胃癌發展的原因之一，炎癥會增加自由基的產生，導致細胞凋亡、壞死或增殖。機體組織長時間暴露于炎癥介質中，會增加細胞增殖和突變，從而導致癌變。

1.2  胰腺癌

   胰腺癌相對少見，但致死率極高。Chang等[20]通過一項多達十余萬人的前瞻性隊列研究發現，胰腺癌與牙周病有明顯相關性，且研究對象大于65歲者相關性更顯著。Miskiewicz等[21]發現，具有促炎作用的NOD樣受體基因中，Q705K、F359L的單核苷酸多態性是牙周炎、胰腺癌、慢性胰腺炎的共同特性。部分牙周病細菌可以通過降解精氨酸引起抑癌基因P53、原癌基因K-ras精氨酸突變，從而影響胰腺癌的發生發展[22]。Michaud等[23]研究發現，帶有高水平P. gingivalis抗體（>200 ng·mL-1）的個體的患胰腺癌風險是對照組的2倍。Ahn等[24]也發現P. gingivalis的血清抗體IgG與消化道腫瘤具有相關性，認為消化道腫瘤與P. gingivalis相關且獨立于牙周病，P. gingivalis有望成為消化道腫瘤的微生物標志物。齦下菌群優勢菌具核梭桿菌（Fusobacteriumnucleatum，F. nucleatum）已在胰腺腫瘤組織中被發現，并且F. nucleatum的物種水平與胰腺癌的預后有顯著相關性。F. nucleatum有望成為胰腺癌預后的生物標記物。伴放線聚集桿菌也會增加患胰腺癌的風險[25]。吸煙已被證實是胰腺癌發生的高危因素[26]，某些屬于齦下菌斑的口腔細菌，如韋榮菌屬和鏈球菌屬可激活香煙中的致癌物質亞硝胺。

1.3  結直腸癌

   結直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）是癌癥死亡的第4大原因，全世界每年有610 000人死于結直腸癌[27]。Momen-Heravi等[28]通過一項多達121 700名女性護士的前瞻性隊列研究，發現當牙周病患者余留牙數目少于17顆時，患CRC的風險會增加20%，并且以牙喪失為主要表現的牙周病會增加全身炎癥反應，導致免疫失調和腸道菌群改變，因此影響結直腸癌變的發生。

   作為牙周病的主要致病菌，P. gingivalis可隨唾液吞咽進入腸道[29]。Nakajima等[30]通過小鼠口服P.gingivalis實驗發現，小鼠腸道菌群發生改變（擬桿菌門豐度增加，厚壁菌門豐度降低），血清內毒素水平上升，腸道組織的緊密連接蛋白-1與閉合蛋白的基因表達下調，從而增加腸道上皮通透性，削弱腸道機械屏障。F.nucleatum是牙周病患者齦下菌群中的優勢菌[31]，在排泄物中少見，但可以從炎癥腸道黏膜中分離培養。Castellarin等[27]通過聚合酶鏈反應發現結直腸癌組織中有過量的F. nucleatum。F. nucleatum的主要毒力因子FadA黏附素可通過結合血管內皮細胞上的鈣黏蛋白，從而增加內皮細胞對細菌的通透性，引起F.nucleatum的全身播散[32]。Rubinstein等[33]發現，FadA黏附素結合CRC細胞的鈣黏蛋白后，通過激活β-連環蛋白調節轉錄，上調一系列致癌基因和炎癥基因的表達，從而刺激CRC細胞的增殖。FadA黏附素在鈣黏蛋白的結合位點是一包含11個氨基酸的結構域，與該結構域相對應的合成肽可阻止F. nucleatum結合和入侵CRC細胞，從而抑制致癌基因與炎癥基因的表達[33]。由此，FadA黏附素作為F.nucleatum的特殊毒力因子，可發展成為理想的早期CRC診斷的標志物，同時，FadA黏附素結合位點提供了新的預防和治療靶點[34]。

2、牙周病與肺癌的關系

   肺癌是世界第三常見癌癥（僅次于乳腺癌與結直腸癌），是男性癌癥致死第一大原因[35]。肺癌的發病主要由煙草消費引起，也可以由職業暴露引起，比如空氣污染、室內的烹飪油煙以及室外的顆粒物吸入等。然而口腔與呼吸道起始端相通連，口腔健康與肺癌的關系不可忽視。一項涵蓋了5項隊列研究的321 420例患者的系統評價指出，牙周病會增加24%的患肺癌風險[36]。牙周袋深度作為判斷牙周病嚴重程度的指標與肺癌的發展有顯著關聯[37]。Mai等[38]認為牙周探診深度取決于牙齦炎癥與退縮情況，反之牙槽嵴喪失高度可以較為準確地反映牙周長期暴露于齦下細菌感染與發生改變的宿主免疫反應。在絕經后婦女中，全口平均或嚴重位點的牙槽嵴喪失高度與肺癌風險增加有關。同時牙周致病菌——橙色復合體（具核梭桿菌、中間普雷沃菌、直腸彎曲菌）與肺癌也具有相關性[39]。

    口腔與呼吸道起始端相通連，肺部對口腔細菌的吸入很可能導致口腔細菌定植于肺。口腔牙菌斑可作為呼吸道致病菌的貯存庫[40]。Scannapieco等[41]對口腔細菌和肺部疾病的關系提出以下假設：1）對口腔致病菌的吸入會導致支氣管炎和其他呼吸道感染發生；2）唾液中的牙周病相關酶會改變呼吸道黏膜表面，促進致病菌對其附著和定植；3）牙周病相關酶會破壞致病菌表面的唾液薄膜，從而避免病原菌從黏膜上被清除；4）牙周組織產生的炎癥因子可以改變呼吸道上皮，促進致病菌感染。擁有肺部疾病史的患者會大大增加患肺癌風險。

3、牙周病與乳腺癌的關系

    乳腺癌是世界第二大常見癌癥，也是女性中最常見癌癥。乳腺癌多發于絕經后婦女，平均年齡為61歲。大多數確診病例的5年生存率超過80%，因此，乳腺癌患者的長期生存質量應該被關注，其中就包括患者的口腔健康問題。乳腺癌患者多有癌癥治療后的口腔并發癥。在接受抗雌激素治療的患者中，牙齦炎、牙齦出血、牙周袋、口腔干燥灼燒等癥狀均有加重[42]。Amódio等[43]通過病例對照研究發現，接受治療的乳腺癌患者的慢性牙周炎與牙喪失風險增加。進一步研究發現，乳腺癌常用藥物芳香化酶抑制劑的使用會加重牙周探診深度、牙菌斑、附著喪失以及牙槽嵴高度喪失[44]。口腔健康關乎癌癥患者生存質量，為提升患者生存質量，癌癥治療前的口腔預防措施必不可少[43]。

     除乳腺癌患者治療過程中的牙周健康被關注之外，牙周病與乳腺癌的相關性也被一項前瞻性隊列研究證實。該研究涉及73 737名絕經后婦女，平均隨訪6.7年，結果發現患有牙周病的絕經后女性其患乳腺癌的風險增加了14%，尤其是在過去20年里戒煙的人群中風險增加了36%[45]。女性乳腺分泌的乳汁已被證實含有細菌，這可能是皮膚表面或口腔細菌經由乳頭進入乳腺導管[46-47]。Urbaniak等[46]從白種人女性乳腺組織中分離出細菌，其中變形菌門、厚壁菌門的相對豐度最高，同時還發現了口腔常見菌（梭桿菌、鏈球菌屬）。Xuan等[48]將乳腺癌組織與鄰近健康組織配對發現，在癌組織中，細菌總DNA負荷降低，并且與疾病嚴重程度呈負相關，此外癌組織中的抗菌反應基因呈低表達水平。

4、牙周病與腫瘤的相關機制

   近年來，關于牙周微生物的測序研究結果揭示了一種新的牙周病發病機制，稱為“多種微生物協同與失調模型”（polymicrobial synergy and dysbiosis，PSD），該機制認為微生物的協同與失調作用可改變宿主與微生物之間的穩態，下調宿主的免疫應答，并發展至慢性炎癥的狀態[5]。關于牙周病與腫瘤的相關機制目前主要有4種：免疫，炎癥，基因，微生物及其產物。1）免疫。牙周病患者的宿主免疫調節存在失調，導致其在控制細菌生長和疾病進展方面無效。宿主免疫失調后，機體自身會產生一個持續性的致病循環，此時炎癥發生，協同免疫失調加重致病的惡性循環。2）炎癥。牙周病可以通過口腔細菌、細菌毒素和炎癥介質的轉移引起短暫但頻繁的菌血癥來促進全身炎癥[49]。持續不斷的炎癥負荷增加癌癥易感性，例如炎癥性腸病；慢性炎癥導致基因突變引起腫瘤發生，抑癌基因的失活及通過多種遺傳與表觀遺傳獲得的致癌突變被證明是癌癥觸發的相關機制[7]。3）基因。牙周病是否會直接增加癌癥風險，或與遺傳、環境因素相關，尚存在爭議。一些與侵襲性牙周炎相關的基因（COX2，CDKN2B）被證實也與癌癥有關，這表明這兩種疾病之間有共同的遺傳易感性[9]。F. nucleatum可通過上皮鈣黏蛋白與黏附素FadA的相互作用激發致癌基因和炎癥基因的表達[33]。發生在慢性牙周炎癥的14-3-3σ基因的甲基化，可能會導致組織或器官中出現不可逆破壞，該過程與癌癥的發生發展類似。4）微生物及其產物，如內毒素、酶和代謝副產物。這些可能直接導致抑癌基因和原癌基因的突變，或改變信號通路影響上皮細胞增殖[9]。在腫瘤發展過程中，P. gingivalis的某些免疫破壞機制發揮重要作用，毒力因子菌毛、牙齦素、脂多糖、肽酰精氨酸脫亞氨酶、二磷酸核苷激酶等，與遺傳易感性、行為因素以及其他微生物成分協同引起細胞惡性轉化傾向[50]。P. gingivalis的脂多糖可通過激活Toll樣受體2和4引起宿主反應，Toll樣受體可抑制細胞凋亡并促進血管生成和腫瘤生長。

   以上4種牙周病與腫瘤的相關機制相輔相成，共同佐證了牙周病是消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌等的可能危險因素之一。牙周病與惡性腫瘤的相關性研究已初步成熟，但牙周病作為惡性腫瘤危險因素的機制尚不明確，仍需大量動物體內研究探索相關機制，為惡性腫瘤的預防和早期診斷提供新思路。

[參考文獻]（略）

詳見《華西口腔醫學雜志》2019年6月第37卷第3期