[摘要]  代謝綜合征是一組以蛋白質、脂肪和碳水化合物等物質發生代謝紊亂為特征的癥候群，被公認為心血管疾病、糖尿病的危險因素。已有研究表明牙周炎與代謝綜合征各癥候之間存在不同程度的關聯。本文將牙周微生物與代謝綜合征各癥候的關系及潛在的相關機制（致炎通路和氧化應激）進行綜述，以期為代謝綜合征防治的研究提供新的思路。

[關鍵詞]  牙周微生物；代謝綜合征；高脂血癥；血栓前狀態；胰島素抵抗；促炎癥狀態；腹部肥胖

[關鍵詞]  牙周微生物；代謝綜合征；高脂血癥；血栓前狀態；胰島素抵抗；促炎癥狀態；腹部肥胖。

     一個人全部的細胞中大約只有10%來自于自身，其余的屬于寄生的微生物[1]。作為臨床上最常見的微生物定植地之一，口腔中寄居著細菌、古細菌、真菌、病毒等超過800種可培養的微生物，以及大量未知的、不可培養的微生物[2]。牙周組織結構復雜，軟硬組織共存，唾液和齦溝液組成液體環境，因而成為微生物的理想定居地。牙周菌群之間以及它們與宿主之間的相互作用被稱為牙周生態系。一旦牙周生態系失衡，不僅會引起牙周炎，還可增加宿主心血管疾病、糖尿病、類風濕性關節炎和癌癥等全身性疾病的患病風險[3-5]。

代謝綜合征（metabolic syndrome）是一種多因素導致的代謝紊亂性疾病。1988年Reaven將一組心血管危險因素（特別是高血壓、糖尿病、血脂紊亂和肥胖）命名為X綜合征，并指出胰島素抵抗是其原因[6]。因此，代謝綜合征也被稱為代謝綜合征X或Reaven綜合征。不同機構對于代謝綜合征的定義略有不同[7]，通常認為高脂血癥、血栓前狀態、促炎癥狀態、胰島素抵抗、腹部肥胖和高血壓是代謝綜合征主要的相關癥候[8]。作為心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的重要危險因素，代謝綜合征已成為全球性的公共衛生問題。在我國，成人代謝綜合征的患病率一直處于較高水平，兒童和青少年代謝綜合征的患病率也在逐年升高[9]。因此，代謝綜合征的防治是醫療界面臨的重要挑戰。牙周微生物與代謝綜合征各癥候之間的關系及相關機制引起了學者們的廣泛關注，本文將對牙周微生物與代謝綜合征各癥候的關系及潛在機制進行綜述，以期為代謝綜合征的防治提供新思路。

1、牙周微生物與代謝綜合征各癥候之間的關系

1.1  牙周微生物與高脂血癥和血栓前狀態

高脂血癥是指血液中甘油三酯、血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平升高，并伴有高密度脂蛋白水平降低[10]。流行病學調查發現，牙周附著喪失與血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平均呈正相關。Awartani等[11]發現高脂血癥女性的菌斑指數明顯高于健康女性。研究[12]發現，牙周基礎治療可以在一定程度上改善牙周炎患者的血脂水平。提示牙周微生物與高脂血癥有關。馬麗等[13]對2型糖尿病牙周炎患者牙周致病菌檢測發現，福賽坦納菌（Tannerella forsythensis）檢測呈陽性者的甘油三酯水平較檢測呈陰性者高，牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）的檢出量與甘油三酯水平呈正相關，然而中間普雷沃菌（Prevotella intermedia）的檢出量與甘油三酯水平呈負相關。李厚軒等[14]通過敲除小鼠載脂蛋白E基因構建高脂血癥模型，實驗第7 d時發現高脂血癥小鼠牙周組織中定植的牙齦卟啉單胞菌菌落數顯著高于對照組。Blasco-Baque等[15]研究發現，經高脂飲食飼養4周后，小鼠口腔中具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）和牙齦卟啉單胞菌的檢出率均較正常飲食小鼠高。此外，研究[16-17]表明，牙齦卟啉單胞菌可導致小鼠血清中甘油三酯水平升高；牙齦卟啉單胞菌內毒素也能影響脂類代謝，引起甘油三酯和肌鈣蛋白水平升高。

血栓前狀態指在血管內皮細胞、血小板、凝血和抗凝系統、纖溶系統以及血液流變學等多種因素綜合作用下引發的機體止血、凝血和抗凝系統失調的一種病理過程。血栓前狀態與動脈粥樣硬化等心血管疾病的發生密切相關[18]。研究[19-20]表明，牙周微生物可促進血小板聚集，提高血管中低密度脂蛋白水平，并促進其沉淀或入侵血管內皮細胞，從而促進血栓前狀態的發生。流行病學研究[21]證實，牙齦卟啉單胞菌與動脈粥樣硬化顯著相關。在動脈粥樣硬化斑塊中可檢測出牙周致病菌[22-23]。牙齦卟啉單胞菌和伴放線放線桿菌（Actinobacillus actinomycetemcomitans）感染均可加快載脂蛋白缺乏小鼠動脈粥樣硬化進程[24-25]。動脈粥樣硬化與血栓前狀態密切相關，根據牙周微生物在動脈粥樣硬化中的作用，可推測牙周微生物與血栓前狀態相關。

1.2  牙周微生物與促炎癥狀態和胰島素抵抗

促炎癥狀態在代謝綜合征患者中比較普遍，臨床上通常表現為C-反應蛋白水平的升高[8]。作為口腔微生態系的重要組成部分，牙周微生態系因特殊的齦下滯留區，為微生物菌群的定植和繁殖提供了良好條件。牙周微生態系聚集了大量的厭氧微生物，主要包括牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌、福賽坦納菌、齒垢密螺旋體（Treponema denticola）、具核梭桿菌和中間普雷沃菌等革蘭陰性厭氧菌[26]。當牙周微生態系失衡時，不僅會引發牙周局部組織的炎癥反應，還會導致宿主血清中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1、C-反應蛋白等促炎癥介質水平升高，從而使機體處于慢性低度炎癥狀態[27]。

胰島素抵抗原本是指需要超過正常量的胰島素才能使效應器發揮正常功能，現泛指胰島素在周圍組織攝取和處理葡萄糖的作用減低。胰島素抵抗不僅是代謝綜合征的中心環節，也是2型糖尿病發病的關鍵環節。牙周微生物與胰島素抵抗的關系也被越來越多的研究[28-29]所證實。Bhat等[28]研究發現，牙齦卟啉單胞菌的內毒素刺激可通過上調胰腺β 細胞株MIN6 免疫炎癥反應相關基因（Cd8a、Cd14和Icam1）以及胰島素信號通路相關基因（G6pc和Insl3）的表達，增加胰島素的分泌，引起胰島素抵抗。動物實驗[29]也證實，牙周炎引發的菌群失調可以通過適應性免疫反應促進高脂飲食小鼠胰島素抵抗的發生。

1.3  牙周微生物與腹部肥胖

1997年，世界衛生組織將肥胖明確定義為一種危害健康的慢性非傳染性疾病。腹部肥胖是指體內脂肪量超過體重的20%以上，且脂肪組織主要堆積在腹部皮下和/或腹部內臟。流行病學研究表明，肥胖特別是腹部肥胖與血脂異常、胰島素抵抗和高血壓的發生密切相關。肥胖相關疾病已成為全球目前主要的死亡原因和疾病負擔之一。

近年來，腸道微生物組在肥胖中所扮演的作用被研究[30]所證實。口腔微生物與肥胖的關聯也引起了關注。Matsushita等[31]隨機招募了222名健康志愿者，分析其口腔中牙齦卟啉單胞菌、福賽坦納菌和齒垢密螺旋體檢出水平與身體質量指數（body mass index，BMI）或腰圍之間的關系，發現BMI及腰圍與上述3種細菌的檢出水平顯著相關。牙齦卟啉單胞菌檢測陽性研究對象的BMI及腰圍明顯高于檢測陰性者。此外，動物實驗和流行病學調查[32-33]也發現，腺病毒-36、-37和-5與肥胖有關。雖然基于現有研究結果尚不能明確牙周微生物與肥胖尤其是腹部肥胖之間的關系，但是肥胖確實能夠影響宿主對細菌的免疫應答反應。Amar等[34]用牙齦卟啉單胞菌感染小鼠，發現感染后肥胖小鼠促炎性細胞因子的產生明顯低于正常小鼠。另有研究[35]發現，感染牙齦卟啉單胞菌后，肥胖小鼠巨噬細胞的分化和功能與正常小鼠之間存在明顯差異。筆者推測牙周微生物與肥胖相關，但相關機制尚需要進一步研究。

2、牙周微生物與代謝綜合征潛在的相關機制

2.1致炎通路

牙周微生物可通過調節全身免疫炎癥反應影響代謝綜合征的發生、發展。牙周炎是常見的口腔微生物引起的慢性感染性疾病之一，微生物感染會激發牙周組織的免疫應答反應，產生大量的炎性介質和細胞因子。細胞因子網絡的激活，又可持續放大炎癥反應效應，對全身多系統組織和血管產生影響。研究發現，牙齦卟啉單胞菌的內毒素可與巨噬細胞表面的CD14分子結合，激活TLR2/4信號通路。活化的TLR2/4可與Toll/IL-1受體同源區功能域和髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor-88，MyD88）的N末端死亡結構域結合后，活化絲氨酸/蘇氨酸激酶-IL-1受體相關激酶（interleukin-1receptor-associated kinase，IRAK）。活化的IRAK隨即與TNF受體相關因子6結合，活化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun aminoterminal kinase，JNK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedprotein kinase，MAPK）和核因子（nuclear factor，NF）-κB信號轉導通路，最終導致慢性炎癥狀態[36]。NF-κB能夠抑制胰島素信號通路中某些重要蛋白質的表達，如葡萄糖轉運體4蛋白[37]。TNF能夠刺激脂肪細胞分解脂質，從而使血液中游離脂肪酸水平升高，降低胰島素敏感性。持續的炎癥將導致胰島素抵抗，胰島素抵抗可進一步加劇全身炎癥反應。因此，牙周微生物可能通過調節全身感染和胰島素抵抗影響代謝綜合征的發生、發展。

2.2氧化應激

氧化應激是宿主免疫防御和微生物殺傷的重要途徑。然而在缺少代償性內源性抗氧化應答時，氧化應激產生的大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）可造成機體損傷，參與代謝綜合征的發生、發展。

牙周炎患者齦下微環境中的革蘭陰性菌及其毒性產物可通過破損松散的溝內上皮進入牙周組織并向周圍擴散，導致炎性細胞和血管內皮細胞中產生大量的ROS。ROS可干擾胰島素信號轉導通路，引起胰島素抵抗。胰島素抵抗又會增加ROS水平，進一步損害胰島素信號轉導通路中代謝和血管性因素[38]。

氧化應激能夠通過抑制酪氨酸磷酸化干擾胰島素信號通路。氧化應激可通過NF-κB激活酶、p38MAPK、JNK/SAPK和蛋白激酶C同工酶激活多種絲氨酸/蘇氨酸激酶級聯反應，使胰島素信號通路中相關酶的游離絲氨酸/蘇氨酸位點磷酸化。胰島素受體和胰島素受體底物蛋白中絲氨酸/蘇氨酸位點磷酸化抑制由胰島素受體結合誘導的蛋白質的酪氨酸磷酸化，從而擾亂胰島素信號通路[39]。

在脈管系統中，氧化應激參與了內皮功能失調、黏附分子表達、內膜增生、細胞凋亡、脂質過氧化等過程，而最終導致了相關的血管疾病。研究[39-40]發現，氧化應激產物促進血小板源性生長因子誘導的平滑肌增生，同時會增加血管細胞黏附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1、單核細胞集落刺激因子和基質金屬蛋白酶-9的表達，增加動脈粥樣硬化風險。

3、結束語

隨著二代測序技術的發展，生命科學和醫學都進入了大數據時代，以微生物菌群為靶點的治療方案成為精準醫療非常重要的一個體現。通過對人體相關微生物組如腸道微生物、口腔微生物、皮膚微生物進行大規模測序，可分析、挖掘大量的生物信息和臨床數據，利于提高治療的針對性，從而取得最優的療效。目前研究認為，代謝綜合征相關癥候或疾病與牙周微生物關系密切，特別是心血管疾病和糖尿病。但尚缺少足夠證據來說明，究竟是哪些微生物與這些疾病相關，代謝綜合征與牙周微生態失衡之間的因果關系及內在相互作用機制。進一步解析牙周微生物與代謝綜合征潛在的關聯機制，可為代謝綜合征患者的牙周炎治療提供依據，對代謝綜合征藥物療效預警及尋求新型治療靶點起到積極推動作用。

來源：何林林，丁一等 國際口腔醫學雜志