口腔鱗狀細胞癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，淋巴道轉移是其常見的轉移途徑，是否存在頸淋巴結轉移是影響患者預后的重要因素。口腔癌在早期可發生頸淋巴結轉移，如臨床上通過觸診、B超、CT及MRI等影像學檢查淋巴結陰性，但在頸淋巴清掃術后病理檢查發現淋巴結內有微小轉移癌，則稱之為隱匿性淋巴轉移，約20%~40%的早期口腔癌患者存在隱匿性頸淋巴結轉移。對于病理上未發生淋巴結轉移（pN0）但接受頸淋巴清掃術的患者，承受了并不必要的術中風險及肩功能障礙等術后并發癥；而cN0中存在隱匿頸淋巴結轉移（pN+）的患者，若頸部未得到有效處理，則會在隨訪中出現頸淋巴結轉移，乃至包膜外擴散，嚴重影響預后。

臨床上對早期口腔癌頸淋巴結陰性（cN0）患者的頸部治療，一直存在爭議。關于頸部主要的處理方式，一種為嚴密觀察隨訪，一旦出現頸淋巴結轉移，立即行治療性頸淋巴清掃；另一種為選擇性頸淋巴清掃。目前的回顧性研究結果認為，相對于嚴密觀察選擇性頸淋巴清掃能顯著提高患者的5年生存率，近年來的前瞻性研究的結果也大多支持選擇性頸淋巴清掃。D'Cruz等在一項對496例早期口腔癌頸部處理的前瞻性隨機對照試驗中發現，選擇性頸淋巴清掃較頸部觀察組，3年無病生存率（69.5%∶45.9%）及3年總生存率（80.0%∶67.5%）均顯著提高。雖然選擇性頸淋巴清掃提高了患者的生存率，但手術影響外觀，并不可避免帶來功能損傷，影響患者的生存質量。因而，更合理的頸部處理方案仍然是對早期口腔癌人群進行分層，從而開展選擇性頸淋巴清掃。目前評估頸部淋巴結的方法主要包括臨床觸診，超聲（ultrasonography，US）、電子計算機體層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）、正電子發射體層攝影術（positron emission tomography，PET）等影像學檢查，以及超聲輔助的細針穿吸細胞學檢查（ultrasound guided fine-needle aspiration cytology，USgFNAC）和哨位淋巴結活檢（sentinel node biopsy，SNB）。

篇meta分析針對臨床診斷為cN0的頭頸鱗狀細胞癌患者，比較了不同影像學檢查頸淋巴結轉移的準確性，US的靈敏度為66%，特異度為78%；CT的靈敏度為52%，特異度為93%；MRI的靈敏度為65%，特異度為81%；PET的靈敏度為66%，特異度為87%，并認為這些影像學檢查對判斷頸淋巴結轉移的檢驗效能無顯著差異。另一篇meta分析將PET替換為USgFNAC，通過比較，作者認為，USgFNAC（靈敏度80%，特異度98%）準確度最高，但其研究對象包含了晚期患者，導致靈敏度偏高。上述研究未對原發灶部位進行分層分析，而Borgemeester等報道USgFNAC對口腔癌患者頸淋巴結檢測的靈敏度（27%）最低。

可見，對于早期口腔癌，上述方法都不能準確評估隱匿性頸淋巴結轉移。哨位淋巴結活檢被證實在判斷腫瘤分期上有一定作用，Schilling等對415例早期口腔癌的前瞻性研究發現，哨位淋巴結活檢對判斷頸淋巴結轉移的敏感度為86%，陰性預測值為95%，假陰性率為14%；在其他類似的研究中，頸淋巴結轉移預測的敏感度在77%~100%之間。雖然哨位淋巴結活檢對于判斷早期口腔癌的頸部情況顯示出較高的準確性，但其作為一種有創檢查手段，并且對操作者的臨床經驗要求較高，很難在大多數機構中廣泛應用。近期的研究已經發現了一些與頸淋巴結轉移相關的生物標志物，但尚不適合在臨床上作為常規檢測。由此可見，為了能更準確地評估頸部情況，從而確定早期口腔癌患者的頸部處理方式，尋找影響頸淋巴結轉移的獨立指標及相關的腫瘤標志物很有必要。本文主要總結近年來有關影響頸淋巴結轉移的病理因素的研究進展。

1.浸潤深度（depth of invasion） 

惡性腫瘤具有呈三維方向侵襲周圍組織的形態學特征，目前普遍認為，口腔腫瘤浸潤深度與頸淋巴結轉移密切相關，有學者提議將浸潤深度作為改良腫瘤分期的指標之一。首先需要區別的是腫瘤浸潤深度與腫瘤厚度：腫瘤浸潤深度（depth of invasion）的測量標準由Moore等于1986年提出，在顯微鏡下測量腫瘤的最深浸潤邊緣與正常上皮基底膜垂直方向的最大深度；對于潰瘍型和外生型腫瘤，則依據鄰近正常組織基底膜的位置測量。腫瘤厚度（tumor thickness）則是指腫瘤的最深浸潤緣與腫瘤表面或潰瘍型的基底部在垂直方向的距離，2個概念在部分研究中并未作區分，因而所得結果會產生一定偏倚。Pentenero等回顧了55篇文章近6000例口腔癌患者，由于不同研究的測量方式不同，納入患者的臨床分期和部位不同，浸潤深度的閾值在1.5~10mm不等，其眾數和中位值均為4mm，即大多支持將4mm及以上作為浸潤深度閾值判斷cN0患者是否進行選擇性頸部處理的標準。

Melchers等通過ROC曲線分析得出浸潤深度的臨界值為4.59mm，認為浸潤深度4mm可作為判斷早期口腔癌（pT1cN0）頸淋巴結轉移的臨界值。其測量方法是通過術后病理檢查，測量從腫瘤浸潤前緣到正常黏膜基底膜的垂直距離。在DCruz等的前瞻性研究中，采取選擇性頸淋巴清掃的早期口腔癌患者，浸潤深度≤3mm和>3mm的隱匿性淋巴結轉移率分別為5.6%和16.9%，腫瘤浸潤深度≤3mm患者的生存率無明顯改善，而對頸淋巴清掃組患者預后影響因素的分析中，腫瘤浸潤深度是唯一有意義的指標。近期的研究均認同腫瘤浸潤深度與隱匿性頸淋巴結轉移相關，然而對于決定頸部手術指征的臨界值尚未達成共識。

由于大多數研究對口腔癌的各個部位（如舌、口底、頰黏膜、唇、牙槽嵴、磨牙后三角）沒有分層研究，而不同位置的淋巴引流方式不完全相同，并且各個研究之間對浸潤深度測量的方法不同，都對結果造成一定影響。另外，由于準確測量浸潤深度要依靠永久性病理檢查而不是冷凍切片，所以無法在原發灶切除同期判斷是否需要做選擇性頸淋巴清掃，需要二次手術，使其應用受到一定限制。有學者提出通過超聲檢查判斷腫瘤厚度，優勢是可在術前進行腫瘤厚度評估，但超聲無法對浸潤深度進行測量，因而其準確性有待證實。術中冷凍切片檢查對判斷腫瘤浸潤深度是較為合理的手段。

2.神經侵犯（perineural invasion，PNI）

神經侵犯可在不伴有淋巴管侵犯和血管侵犯的情況下單獨存在，是腫瘤擴散和轉移的一種途徑。Liebig等將神經侵犯定義為腫瘤細胞侵犯神經鞘膜的任一層或腫瘤沿著神經生長，包繞超過1/3的神經周徑。在頭頸部鱗癌中，神經侵犯的陽性率高達63%，并證實與區域性復發、生存率降低密切相關。NCCN頭頸腫瘤指南中一直將神經侵犯作為影響預后的不利因素。Tai等報道307例cT1-2N0M0早期口腔癌患者中，T1和T2患者都表現出神經侵犯與頸淋巴結轉移的相關性，但T1患者PNI陽性率顯著低于T2患者（17.1%∶36.6%），認為神經侵犯可以作為預測頸淋巴結轉移的獨立因素。Chatzistefanou等在對367例cN0口腔癌患者的研究中也得出了相似結論，可將神經侵犯作為判斷頸部轉移的獨立因素，并認為選擇性頸淋巴清掃可提高PNI陽性患者的疾病特異生存率。Low等對影響早期口腔癌預后的相關因素進行分析，神經侵犯（P=0.003）是增加區域性淋巴結失敗的因素之一，建議增加原發灶及頸部干預手段。大量研究都將浸潤深度和神經侵犯作為與早期口腔癌頸淋巴結轉移相關的病理因素，而且浸潤深度與腫瘤細胞侵犯周圍神經呈正相關。基于此觀點，Tai等探討了浸潤深度與神經侵犯之間的關系。

在對212例早期舌癌及頰癌患者的回顧性研究中，單因素分析顯示浸潤深度與頸淋巴轉移相關；但根據PNI進行分層研究時，PNI陰性組（P=0.337）和PNI陽性組（P=0.730）中，浸潤深度增加與頸部轉移無相關性。在PNI陰性組中選擇性淋巴清掃并未使早期口腔癌患者獲益；而在PNI陽性組中，選擇性頸淋巴清掃使患者明顯獲益。所以，PNI被認為是更可靠的預測指標。由此可見，是否存在神經侵犯可以作為早期口腔癌預后判斷及頸淋巴結轉移的指標，存在神經侵犯的患者，推薦行選擇性頸淋巴清掃術，可使患者生存獲益。

3.淋巴管-血管侵犯（lymphatic-vascular infiltration）

腫瘤對淋巴管和血管的侵犯一直被視為重要的病理因素，曾有學者將其作為病理分級的指標之一。理論上認為，血管-淋巴管侵犯預示著大量腫瘤細胞進入血管-淋巴管，成為腫瘤轉移的第一步。但是對于血管-淋巴管侵犯與頸部轉移及預后的相關性，仍存在爭議。Michikawa等報道63例舌癌患者，通過免疫組織化學檢測出25.4%存在淋巴管侵犯，50.8%存在血管侵犯，并認為淋巴管侵犯與頸淋巴結轉移相關，而血管侵犯與腫瘤復發及預后相關。Shpitzer等的微血管密度測定證實，血管新生與腫瘤侵襲生長和頸淋巴轉移間存在明顯的相關性；且有研究認為，癌周淋巴管與淋巴結轉移間存在相關性。Adel等回顧性分析了571例口腔癌患者，其中5%存在淋巴管侵犯，3%存在血管侵犯，發現這2個因素與局部、頸部復發及遠處轉移均無顯著相關性；在多因素分析中，并不能作為影響預后的獨立因素。

有學者將神經侵犯和血管-淋巴管侵犯合并為一個獨立的因素進行研究，認為可作為判斷早期口腔癌頸淋巴結轉移的重要因素。Wu等將171例早期舌癌患者根據是否存在神經、血管-淋巴管侵犯分為2組，發現組間頸淋巴結轉移率（44.4%∶19.4%）存在顯著差異，有神經、血管-淋巴管侵犯組，未行選擇性頸淋巴清掃的患者，頸部復發率更高。Yeh等針對253例早期口腔癌患者，深入分析了各個病理因素與頸部轉移的相關性，尤其是陰性預測值（negative predicting value，NPV）。

與T分期、腫瘤厚度及分化程度相比，神經、血管-淋巴管侵犯的陰性預測值（85.5%）最高，如用是否存在神經、血管、淋巴管侵犯作為指導頸部治療的策略，過度治療率將從54.2%下降到20.2%，而治療不足的比例從6.3%上升至9.9%。對于無神經、血管-淋巴管侵犯的患者，觀察組和選擇性頸淋巴清掃組的頸部控制率（96.9%∶96.3%，P=1.000）和5年疾病特異生存率（91.1%∶92.8%，P=0.863）無顯著差異。觀察組較選擇性頸淋巴清掃組的頸部復發率更高（16.9%∶6.5%，P＝0.031），其中93.8%出現在治療后1年。而對于無神經、血管-淋巴管侵犯的早期口腔癌患者，可考慮采取嚴密觀察的策略。

綜上所述，早期口腔癌頸淋巴結轉移是一個受多因素影響的復雜過程，在此過程中會表現出多種病理特征的改變。值得肯定的是，2015版的NCCN在早期口腔癌頸部處理方面，首次將腫瘤浸潤深度4mm作為頸部淋巴結處理的重要參考指標。根據已有的回顧性研究結果，可以考慮將浸潤深度大于4mm、神經侵犯、淋巴管-血管侵犯作為頸淋巴結轉移相關的因素，但其臨床預測效能如何，有待進一步前瞻性研究證實。

來源：中國口腔頜面外科雜志2017年5月第15卷第3期